要开启《女神异闻录5皇家版》的三周目，首先需要完成二周目，并触发隐藏结局“第三学期”。在完成第三学期后，玩家将会被询问是否要继续游戏，选择“继续游戏”即可开启三周目。三周目中，玩家将会继承二周目的所有进度，包括等级、装备、金钱、道具等。此外，三周目中将会出现新的剧情内容和敌人，以及新的挑战和奖励。